No início do século 16 os países que tivessem terras onde pudessem explorar as riquezas minerais, em especial ouro e prata, estavam à frente dos demais pois essas eram as moedas correntes, indicadoras de riqueza. Explica-se por aí o interesse pelas terras dessa vasta colônia portuguesa. Devido a vários ataques às suas terras, a partir de 1530 Portugal intensificou a colonização das costas brasileiras. Nesse contexto é enviado para cá, por ordem de D.João III, rei de Portugal, Martim Afonso de Souza⁽³⁾ com a incumbência de fundar vilas para fortificar o litoral.

Aliada a essa história está a figura de João Ramalho ⁽⁴⁾, português que representava, nesse momento, uma porta de entrada para o contato com os índios e para a colonização, pois ele conhecia algumas tribos e conseguia se comunicar com elas.

Em contrapartida a sua ajuda, João Ramalho solicitava, desde o início, que o local em que vivia, situado acima da Serra do Mar, fosse transformado em vila. Sua petição foi negada durante vários anos, pois pretendia-se povoar o litoral e não o interior. Seu pedido foi atendido apenas em 8 de abril de 1553, quando foi criada a vila⁽⁵⁾ pelo Governador Geral Tomé de Souza. Seu nome era Santo André da Borda do Campo.

    RUINAS DE SANTO ANDRÉ DA BORDA DO CAMPO.
AUTORIA : Miguel Dutra
  ACERVO : Museu Paulista

Nesse período, a busca de metais impulsionou as entradas para o interior e a vila foi se desenvolvendo. Os jesuítas⁽⁶⁾, instalados em São Vicente, tinham interesse em transferir seu colégio para próximo dessa região, nos campos de Piratininga, pois havia uma grande evasão de pessoas do litoral para o interior. Tal fato ocorreu a 25 de janeiro de 1554, com a criação da Aldeia de São Paulo de Piratininga.

(1): Historiadora do Museu de Santo André

Dificuldades de subsistência e de proteção fizeram com que a vila de Santo André fosse transferida para São Paulo de Piratininga em 1560, através de proposta do Padre Manoel da Nóbrega ao Governador Geral Mem de Sá.

A partir de então, Santo André deixou de existir enquanto unidade administrativa, passando a ser um bairro de São Paulo. A região passou por um período de estagnação, tornando-se local de passagem entre o Porto de Santos, a capital e o interior. No entanto, já em 1561, grande parte das terras foi concedida como sesmaria a Amador de Medeiros, ouvidor da Capitania⁽⁷⁾ de São Vicente. Boa parte dessa sesmaria foi repassada, em 1637, à Ordem de São Bento⁽⁸⁾, formando-se ali a Fazenda São Bernardo, área atualmente ocupada em grande parte pelo município de São Bernardo do Campo. Outra área importante de domínio dos beneditinos era a Fazenda São Caetano, doada à Ordem em 1631 pelo Capitão Duarte Machado e sua esposa Joana Sobrinha. As outras terras eram menores e foram passando por vários donos até o início do século 20, quando foram loteadas.

Monges beneditinos tomam posse das terras doadas por Duarte Machado localizadas no Tijucussú, atual São Caetano do Sul. In:  Martins, José de Souza, São Caetano do Sul em IV Séculos de História.

Nesse período a atividade econômica ficou restrita à subsistência e à locação de pastagens para as tropas⁽⁹⁾. As duas fazendas dos beneditinos São Bernardo e São Caetano tinham uma atividade mais regular: a primeira produzia gêneros alimentícios e na segunda fabricavam-se tijolos e artefatos de cerâmica. Essas fazendas ficaram sob a propriedade dos beneditinos até 1870, quando foram compradas pelo Estado para a criação de colônias de imigrante⁽¹⁰⁾. Antes disso, porém, ao redor da fazenda São Bernardo foi se criando um pequeno núcleo urbano, que mais tarde iria garantir a criação do município de São Bernardo.
Um outro fator importante no contexto de modernização da região em meados do século XIX, foi a instalação da ferrovia nas proximidades do Rio Tamanduateí. Esse empreendimento visava a melhoria do transporte de produtos agrícolas do interior para o Porto de Santos, em especial o café que começava a ser produzido em larga escala na Província de São Paulo. Tal situação começou a atrair indústrias que se aproveitavam das facilidades de transporte, da disponibilidade de áreas próximas à linha férrea e ao rio, além dos incentivos fiscais apresentados pelo município.

Estação ferroviária de São Bernardo, atual Santo André,1867.Col: RFFSA, reprodução:Museu de Santo André.